2．HMG—HCG療法人絕經(jīng)期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin，HMG)是由絕經(jīng)期婦女尿中提取的物質(zhì)，含有FSH和LH，其促卵泡發(fā)育的作用主要是FSH。人絨毛膜促性腺激素(humanchorionic，gonadotropin，HCG)是妊娠婦女尿中提取的物質(zhì)，可使成熟卵泡排卵，或用于HMG療法后的黃體支持療法。

　　(1)適應(yīng)證和臨床療效：①CC無效的第1度閉經(jīng)；②第Ⅱ度閉經(jīng)；③用CC排卵但不妊娠的病例；④基礎(chǔ)體溫不上升即使有排卵，應(yīng)用HMG可增加妊娠率；⑤人工授精、配子移植、體外受精時(shí)超促排卵治療。

　　(2)治療程序：月經(jīng)或撤退性出血后第5天，HMG75—150U／d肌注。卵泡成熟后，HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宮頸管粘液檢查等來判斷，但目前已基本采用經(jīng)陰道超聲波監(jiān)測卵泡發(fā)育狀態(tài)。卵泡大約每日增加2mm，卵泡達(dá)18～20mm時(shí)，肌注HCG，通常在注藥后36～48h排卵。于HCG給藥當(dāng)日或次日指導(dǎo)性生活或人工受精。

　　(3)臨床應(yīng)用方案

　　隔日給藥法：用于有排卵或輕度無排卵障礙的病例，月經(jīng)第五天始150UHMG，隔日一次肌注。漸減給藥法：正常月經(jīng)周期中FSH濃度在卵泡初期出現(xiàn)一個(gè)小的峰后逐漸降低，這可能是E2與抑制素(inhibin)作用的結(jié)果。模仿正常月經(jīng)周期這一激素變化規(guī)律用藥，可抑制多卵泡發(fā)育、減少多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率。

　　脈沖給藥：受丘腦GnRH脈沖分泌的影響，垂體FSH也呈脈沖分泌，有報(bào)道稱把一日量的HMG150U溶于0．8ml生理鹽水中，以一種微泵以90min間隔每次50ml的量給藥，可降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率。

　　連續(xù)給藥法：用微泵連續(xù)皮下給藥，以維持體內(nèi)FSH呈基本相同濃度，可使OHSS發(fā)生率降低。

　　CC-HMG-HCG療法：周期第五天CClOOmg／d，共5天，其后進(jìn)行HMG和HCG療法。

　　FSH-HMG-HCG療法：正常月經(jīng)周期卵泡期初期FSH濃度較高，LH值較低，卵泡期后期FSH濃度漸減，LH水平上升，模仿這一生理內(nèi)分泌環(huán)境在卵泡期初期給FSH，后期給HMG。

　　GH-HMG-HCG療法：生長激素可通過刺激肝臟產(chǎn)生IGFl，適用于對HMG-HCG療法反應(yīng)較差的病人。HMG給藥的同時(shí)，每天1U肌注，共7d。據(jù)大量報(bào)道稱其僅能減少HMG用量，而無明顯增加妊娠率的作用。

　　FSH-HCG療法：HMG制劑一般都含有等量的LH，高水平的LH影響卵泡發(fā)育質(zhì)量，如早期卵泡閉鎖、早期黃素化等。而多囊卵巢綜合征(PCOS)病人上述情況更為顯著。

　　HMG-HCG療法常發(fā)生多胎妊娠與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。最近僅含十萬分之二LH的純FSH(PureFSH)制劑，開發(fā)成功已被廣泛應(yīng)用于臨床，利用基因工程制造生產(chǎn)的FSH已經(jīng)問世并在臨床試用。

　　適應(yīng)證及臨床療效：適應(yīng)證與HMG-HCG療法基本相同，即CC治療無效病例；PCOS病人；HMG易致OHSS者；原因不明不孕病人；人工受精、配子移植、體外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG療法。OHSS發(fā)病率顯著低于HMG-HCG療法。給藥方法也與HMG-HCG療法相同，即月經(jīng)第5天FSH75—225U肌注，第7天B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，最大卵泡經(jīng)達(dá)18—22mm時(shí)，HCG5000—10000U肌注誘發(fā)排卵。一般說與HMG治療方法比FSH的總給藥量多，給藥時(shí)間長。

　　3．GnRHa-HMG(FSH)—HCG療法

　　1984年開始,促性腺素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropinreleasinghormoneagomist，Gn—RHa)被應(yīng)用于體外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治療。除此之外，它還被應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一種GnRH的九肽誘導(dǎo)體，其半衰期長(約80rain)，與受體結(jié)合率也明顯增強(qiáng)，其活性也比GnRH大100倍。給藥初期(給藥4h后)便會(huì)出現(xiàn)一過性的LH峰，此稱其為暴發(fā)效應(yīng)或升調(diào)節(jié)。長時(shí)間持續(xù)給藥后由于垂體細(xì)胞受體被耗竭，促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制，此稱其為脫敏感作用或降調(diào)節(jié)，臨床上通過調(diào)整給藥方法，來利用其兩種不同生物效應(yīng)。

　　(1)應(yīng)用方法

　　長周期法：是利用其降調(diào)節(jié)的作用方法，目前多采用體外受精的前期黃體中期或本周期月經(jīng)開始后給Buserelin600—900ug／d滴鼻，直至注HCG為止。一般給藥2周，血清E230pg／m1以下時(shí)再給HMG或FSH促卵泡發(fā)育，待卵泡發(fā)育達(dá)18mm以上時(shí)注射HCG誘發(fā)排卵。本法可完全控制早發(fā)LH峰。

　　短周期療法：月經(jīng)開始后用GnRHa直至注射HCG為止。月經(jīng)第三天開始用HMC／FSH225～300U／d，此法利用了升調(diào)節(jié)作用，又抑制了內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)。

　　超短周期療法：利用升調(diào)節(jié)作用不能抑制內(nèi)源性的LH峰。月經(jīng)開始即給GnRHa3～4天，接著給HMG／FSH，直至注射HCG。

　　上述3種方法均需黃體支持療法(HCG注射)或黃體補(bǔ)充療法(孕激素補(bǔ)充)。

　　(2)適應(yīng)證：①IVF-ET長周期療法可抑制內(nèi)源性早發(fā)LH峰和早期黃素化，增加排卵率和妊娠率，因而目前多被用于IVF—ET。②PCOS患者體內(nèi)LH水平高，超促排卵時(shí)妊娠率低，易發(fā)OHSS，應(yīng)用GnRHa后可抑制早發(fā)LH峰，提高妊娠率。也有報(bào)告GnRHa-FSH療法可有效降低OHSS發(fā)病率。③早發(fā)閉經(jīng)：此類患者體內(nèi)垂體促性腺激素(Gn)水平較高，應(yīng)用GnRHa可使血中Gn水平正常化，因而解除了長期高水平Gn對其受體的抑制狀態(tài)，繼用HMG有時(shí)可收到促排卵的效果。

　　有報(bào)道稱：單獨(dú)應(yīng)用HMG或純FSH-HCG療法無排卵或有排卵不妊娠病例，或原因不明不孕病例，采用GnRHa療法后取得較好療效。

　　(3)該療法的優(yōu)缺點(diǎn)

　　優(yōu)點(diǎn)：①可抑制內(nèi)源性早發(fā)LH峰，減少體外受精失��；②HMG或FSH投藥開始時(shí)間可人為控制，因而便于實(shí)行固定采卵日法，避開休日；③對Gn低反應(yīng)的病例可利用升調(diào)節(jié)作用，有時(shí)可得到促排卵效果。

　　缺點(diǎn)：①長周期法HMG／FSH給藥量大，給藥時(shí)間長；②卵巢囊泡的發(fā)生率高；③OHSS發(fā)生率高；④均需黃體支持或補(bǔ)充療法。

　　(4)副作用：①囊泡形成：GnRHa給藥后大量Gn分泌的結(jié)果導(dǎo)致早期卵泡發(fā)育，形成囊泡，它防礙了正常卵泡發(fā)育。此時(shí)可采用B超指導(dǎo)下穿刺吸出內(nèi)溶液或等待囊泡縮小后再給HMG／FSH。②OHSS發(fā)病率較單獨(dú)應(yīng)用HMG多，要反復(fù)用超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育狀況，決定可否給予HCG注射。

　　4.GnRH脈沖給藥法通常下丘腦正中隆起部呈脈沖式分泌(每90～120min一次)GnRH，經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉后使其呈脈沖式分泌LH、FSH，這是維持正常月經(jīng)周期所必不可少的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床都證明GnRH的脈沖分泌可使下丘腦受到破壞的動(dòng)物和人下丘腦性閉經(jīng)者有卵泡發(fā)育并排卵。

　　(1)適應(yīng)證與臨床療效：適用于垂體和卵巢功能正常者，因此應(yīng)用該法前需做垂體興奮試驗(yàn)以明確垂體功能。①下丘腦性無排卵癥；②CC無效病例；③用Gn治療時(shí)易發(fā)生OHSS者。周期排卵率達(dá)80％以上，妊娠率達(dá)27％。

　　(2)給藥方法：把GnRH溶于生理鹽水中，每90～120min一次，每次10—20／ig／ml。月經(jīng)第五天開始，連日給藥，至投給HCG時(shí)為止。卵泡成熟最大徑大于18mm時(shí)HCG5000U肌注。高溫相后需給黃體支持或補(bǔ)充療法。

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